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7月1日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)周小龍研究組聯合上海交通大學醫學院許泓研究組、湖南大學王奕蓉研究組的最新研究成果，題為：“Mammalian tRNA acetylation determines translation efficiency and tRNA quality control”。該項工作揭示了哺乳動物tRNA 乙酰化修飾對mRNA翻譯效率及tRNA質量控制的新機制。

tRNA是蛋白質合成的關鍵接頭分子，負責將mRNA遺傳信息轉換成蛋白質氨基酸信息。tRNA含有位置多樣、種類豐富的轉錄后修飾，精確調控tRNA的折疊、穩定性、密碼子-反密碼子配對的精準性、tRNA與相關蛋白質的相互作用等，在遺傳信息傳遞的效率與保真性方面發揮關鍵作用。N⁴-乙酰胞苷(ac⁴C)于20世紀60年代率先發現于tRNA分子上。現已發現ac⁴C廣泛存在于原核生物、真核生物與古細菌tRNA、rRNA及小RNA分子中。此外，在mRNA及病毒RNA中也有ac⁴C修飾的報道。在細菌tRNA中，ac⁴C只存在于tRNA^Met的第34位(ac⁴C34)，其生物學功能是避免tRNA^Met的CAG反密碼子錯誤讀取異亮氨酸AUA密碼子，從而確保翻譯的保真性。在古細菌tRNA中，ac⁴C存在于多個tRNA的多個位置，其豐富伴隨生長溫度升高而上調，提示其調節了熱刺激下的tRNA穩定性。在真核生物tRNA中，ac⁴C特異性地發生在tRNA^Leu和tRNA^Ser的C12位(ac⁴C12),由RNA乙酰轉移酶Nat10/Kre33在非酶輔助因子Thumpd1/Tan1的協同下催化形成。在釀酒酵母中，Tan1基因的缺失會導致在高溫條件下，tRNA^Ser(CGA)和tRNA^Ser(UGA)被5’-3’核酸外切酶Xrn1/Rat1通過快速tRNA降解(RTD)途徑選擇性水解。然而，近60年來，ac⁴C12 在高等真核生物中的生物學功能尚不清楚。此外，哺乳動物細胞中是否存在RTD途徑也不明確。

在本項研究中，研究人員首先明確Nat10與Thumpd1在細胞內直接相互作用，并基于AlphaFold預測的蛋白質結構信息，鑒定了Nat10與Thumpd1相互作用的結構域；純化了Thumpd1蛋白質，證明Thumpd1可以直接結合底物tRNA；通過CRISPR-Cas9基因編輯系統，構建了Thumpd1基因缺失的NIH/3T3細胞系；Thumpd1的敲除會導致底物tRNA上的ac⁴C12修飾喪失，證明Thumpd1是tRNA ac⁴C12形成必不可少的關鍵輔助因子；在生理條件下，ac⁴C12的缺失顯著下調tRNA^Leu和tRNA^Ser的氨基酰化水平，該缺陷可以通過過表達相應的亮氨酰-tRNA合成酶和絲氨酰-tRNA合成酶加以拯救；通過翻譯組、RNA-seq等技術方法，揭示ac⁴C12的缺失顯著影響全局性翻譯效率，尤其是顯著抑制富含2個U/A 核苷酸的 Ser/Leu 密碼子的解碼效率；在熱刺激條件下，ac⁴C12的缺失特異性地導致tRNA^Leu(CAG)被快速降解；遺傳學實驗證明，tRNA^Leu(CAG)的降解是由5’-3’核酸外切酶Xrn1和Xrn2共同介導；進一步研究表明， Bpnt1及Bpnt2通過調控體內代謝物3’,5’-二磷酸腺苷(pAp)的水平，進而調節Xrn1和Xrn2核酸外切酶活性，直接調控tRNA^Leu(CAG)的快速水解。研究人員將這條受到精細調控的tRNA降解機制命名為mammalian RTD (mRTD)。

總之，該研究結果揭示了哺乳動物細胞tRNA ac⁴C12修飾在生理條件下對于tRNA氨基酰化以及翻譯效率調控的新機制、闡明了ac⁴C12修飾在熱刺激條件下對于tRNA穩定性的決定性作用、建立了哺乳動物細胞tRNA質量控制的新途徑。以上研究結果進一步豐富了人們對于tRNA修飾多維度調控mRNA翻譯速率與保真性的功能認知。

上海交通大學劉娜博士、湖南大學碩士生劉冰雪、分子細胞卓越中心博士研究生馬春蕊為論文的共同第一作者，分子細胞卓越中心周小龍研究員、上海交通大學醫學院許泓教授、湖南大學王奕蓉副教授、上海交通大學醫學院林瑜副研究員為論文共同通訊作者。感謝分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺朱南霖博士、細胞庫陳躍磊博士的大力支持。該研究得到了中國科學院、科技部、國家自然科學基金委、上海市科委的經費資助。

哺乳動物tRNA乙酰化修飾調控翻譯效率及tRNA質量控制的新機制

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60723-3